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缬沙坦事件持续发酵,全球范围内尚无确定标准

发表于:2019-11-22 15:52:19

    医药网8月13日讯 继前段时间华海药业缬沙坦原料药事件后,珠海润都制药股份有限公司生产的缬沙坦原料药又遭到韩国、中国台湾媒体质疑。8月7日,海外媒体也曝出了关于“韩国降压药检出致癌物,原料来自珠海厂商”的报道。报道称,这是又一中国制药原料被检出含有致癌物。事实是否如此?
 
    针对此事件,珠海润都制药股份有限公司(以下简称润都制药)昨日发出澄清公告。
 
    公告表明:“我公司从未在韩国注册Valsartan(缬沙坦)原料药,亦未向韩国市场销售过缬沙坦原料药。公司按合同要求仅向韩国市场销售缬沙坦原料药的原材料(即原料粗品),韩国企业必须经过后续的生产工序(尚无法得知该公司在韩国注册的工艺),最终生产出缬沙坦原料药上市销售。”
 
    润都制药是韩国某原料药生产企业的原料粗品供应商。据韩国食品医药安全厅(MFDS)8月6日公布的消息,韩国官方实际抽查检测的样品为韩国企业生产的缬沙坦原料药,并非抽检润都制药的原料粗品。
 
    润都制药相关负责人认为,报道中宣称的内容“这是又一中国制药原料被检出含有致癌物”严重失实,误导社会公众。
 
    各国和地区逐步出台新标
 
    采访中,记者了解到,缬沙坦原料药事件在台湾地区也在持续发酵。起因在于,8月2日,台湾地区监管部门新公布了N-二甲基亚硝胺(以下简称NDMA)杂质限度值(不得超过0.1ppm)。考虑到台湾尚有输入其它来源的缬沙坦原料药,“台湾食药署”进行了全面排查,华海药业、天宇股份、润都制药等多家企业生产的缬沙坦原料药被检出NDMA不纯物。
 
    考虑到产品的安全性问题,目前,生达制药公司决定自主预防性下架回收含有该成分的四项药品,暂时停止上述药品生产。
 
    据了解,润都制药销售给生达制药公司缬沙坦的生产工艺于2014年获得台湾地区“食药署”批准。
 
    润都制药发布的公告称,“截至2018年8月2日,我公司销售给生达制药公司的缬沙坦原料药,按现行标准检测合格后才用于缬沙坦制剂产品的生产。至于缬沙坦中含有极微量的NDMA杂质,经调查,该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质,含量极微,且就业内采用的相同生产工艺而言,具有共性。”
 
    另外,事件发生后,润都制药对公司生产的373批次缬沙坦原料进行了自检,检验方法的定量限为0.08ppm【(定量限:可以准确检验出的 NDMA 最低量),该数值远低于EMA 暂定参考限定值 0.3ppm】,同时委托第三方检验机构抽取了连续3个批次送检,结果均低于限定值0.3ppm。
 
    科学探索未知杂质
 
    实际上,NDMA是华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中,发现并检定出来的一未知杂质。NDMA是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。在华海制药缬沙坦原料药事件发生之前,全球各国药品监管机构均未对该杂质提出过检测要求。
 
    据了解,关于基因毒性杂质的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH(国际人用药品注册技术协调会) 管理委员会正式提出,于2013年定稿,这才逐步引起医药业的重视。今年7月11日,华海药业收到 EMA 所属机构欧洲药典委员会(EDQM)的技术交流函件,表示会对 NDMA 杂质的毒性进行进一步的评估。
 
    目前,按照 ICHM7的要求,将缬沙坦中该杂质的可接受限度指标暂定为0.3ppm,由于 EMA 尚在进行进一步的评估研究,尚未确定最终的可接受限度指标。7月29日,国家药监局发布信息,根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg,相当于 EMA 暂定参考限定值0.3ppm(按每日服用320mg 缬沙坦计算)。8月6日,韩国发布了缬沙坦中NDMA限度标准,也为0.3ppm。
 
    药物中未知杂质能否检出主要依赖于人类的认知水平,以及检测手段的发展水平,而对基因毒性杂质的研究是一个逐渐深入的过程。
 
    华海药业在日前发布的公告中也指出,关于缬沙坦原料药从最初的叠氮残留研究,到后期的溴化物系列杂质的残留研究,再到NDMA 的发现和检定,鉴于当时的研究和认知水平,基因毒性杂质研究是根据潜在基因毒性警示结构指南开展的,在起始物料、中间体、主成分、主反应副产物及直接使用的试剂这条主线上使用业界通行的排查、检测手段进行风险评估和控制。
 
    另外,由于NDMA是工艺过程产生的,且在产品中残留量极微,按照当时注册批准的分析方法无法检出,也就无法对该基因毒性杂质进行针对性的控制。因此,NDMA 这个杂质是随着产品科学认知深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。